Τι συνέβη με το εμβόλιο της Οξφόρδης και τι περιμένουμε

Του
ΔΗΜΗΤΡΗ ΚΟΥΒΕΛΑ*
Καθηγητή Κλινικής Φαρμακολογίας,
Τμήμα Ιατρικής, ΑΠΘ

Σε όλο τον δυτικό κόσμο τα φάρμακα είναι τα προϊόντα με τον ενδελεχέστερο έλεγχο, ώστε να τεκμηριωθεί, όσο το δυνατόν καλύτερα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους. Στην Ευρώπη ο φορέας που διέπει την αδειοδότηση νέων φαρμάκων αλλά και την παρακολούθηση των ήδη εγκεκριμένων (φαρμακοεπαγρύπνηση / pharmacovigilance), είναι ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (European Medicines Agency), γνωστός ως EMA.

Ο ΕΜΑ, σε συνεργασία με τον Αμερικανικό (FDA) και τον Ιαπωνικό Οργανισμό Φαρμάκων, αλλά έμμεσα με όλους τους ρυθμιστικούς οργανισμούς, έχει συνάψει συμφωνία εναρμόνισης της νομοθεσίας που απαιτείται για την κυκλοφορία φαρμακευτικών προϊόντων. Η συμφωνία αυτή ονομάστηκε International Conference for Harmonization (ICH) και αποτελεί τον διεθνή μπούσουλα των κλινικών δοκιμών αλλά και της Ορθής Ιατρικής Πρακτικής (Good Clinical Practice – GCP).

Τα εμβόλια αποτελούν φαρμακευτικά προϊόντα ανθρώπινης χρήσης και διέπο­νται από την ίδια νομοθεσία, όσον αφορά τις απαιτήσεις, για την έκδοση άδειας κυκλοφορίας τους από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς.

Το εμβόλιο της Οξφόρδης, προκειμένου να κυκλοφορήσει στην ΕΕ και τις άλλες χώρες, λοιπόν είναι υποχρεωμένο να ακολουθήσει προδιαγεγραμμένη πορεία.

Μετά τις προκλινικές μελέτες (πειράματα σε κυτταροκαλλιέργειες και πειραματόζωα), που τεκμηριώνουν, κατά το δυνατόν, τον μηχανισμό δράσης και την ασφάλεια του προϊόντος, ο ΕΜΑ δίνει άδεια για τη διενέργεια κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους, με συγκεκριμένη σειρά, σχεδιασμό και μεθοδολογία.

Το εμβόλιο, όπως και οποιοδήποτε φάρμακο, στην αρχή χορηγείται σε υγιείς εθελοντές, περιορισμένους σε ειδικούς χώρους και ελέγχεται και η συγκέντρωση της δραστικής και των μεταβολιτών της στο αίμα, στα ούρα κ.λπ., η δυνατότητα αντίδρασης και οι ανεπιθύμητες δράσεις σε διάφορες δόσεις. Η πρώτη αυτή χορήγηση σε άνθρωπο ονομάζεται φάση Ι.

Ακολουθεί η Φάση ΙΙ, όπου το φάρμακο χορηγείται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών και με πολύ συγκεκριμένα κριτήρια επιλογής / αποκλεισμού. Βασικά, ο ασθενής δεν πρέπει να πάσχει από κάτι άλλο (συνοδό νόσημα), δεν πρέπει να έχει οργανικές ανεπάρκειες (ηπατική, νεφρική, καρδιακή κ.λπ.), δεν πρέπει να είναι ηλικιωμένος, δεν πρέπει να λαμβάνει άλλη θεραπεία ή βιοδραστικές ουσίες και, γενικώς, πρέπει να είναι πρακτικώς υγιής με μία μόνο δυσλειτουργία.

Στα εμβόλια, επειδή είναι για πρόληψη νόσων, οι δύο αυτές φάσεις συμπτύσσο­νται κάπως και έτσι αναφερόμαστε σε φάση Ι-ΙΙ, όπου το προϊόν χορηγείται σε υγιείς σταδιακά και ελέγχεται η αντίδραση του ανοσιακού τους συστήματος στον παράγοντα. Χρησιμοποιούνται δύο ομάδες εθελοντών. Η μία λαμβάνει το υπό έρευνα εμβόλιο και η άλλη λαμβάνει πλασματικό προϊόν (placebo).

Οι εθελοντές εντάσσονται τυχαία στις δύο ομάδες και ούτε οι εθελοντές ούτε οι ερευνητές γνωρίζουν ποιος λαμβάνει τι. Τον τύπο αυτής της μελέτης ονομάζουμε «διπλή, τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη» και αποτελεί τον χρυσό κανόνα του ελέγχου των φαρμακευτικών προϊόντων.

Στη φάση αυτή (Ι-ΙΙ) του εμβολίου της Οξφόρδης εντάχθηκαν, κατά την αναφορά της παρασκευάστριας εταιρείας (Astra Zeneca), περίπου 1.000 εθελοντές σε δύο ομάδες των 500 περίπου ατόμων η καθεμία.

Το πόρισμα ήταν ότι οι εθελοντές αυτοί ανέπτυξαν αντισώματα, ειδικά στον SARS-CoV-2, ενώ δεν εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (εκτός από κάποια ήπια συμπτώματα κοινού κρυολογήματος) και επομένως το προϊόν κρίθηκε ως «δυνητικώς κατάλληλο» όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια να δοκιμαστεί σε μεγαλύτερο αριθμό εθελοντών.

Η εταιρεία σχεδίασε μια μεγάλη μελέτη (ΙΙ-ΙΙΙ), 30.000 εθελοντών (υγιών), όπου χορηγείται το εμβόλιο ή placebo και ελέγχονται περιοδικώς όσον αφορά την υγεία τους. Για να θεωρηθεί το προϊόν επιτυχημένο, θα πρέπει οι εθελοντές να εκτεθούν στον ιό και να αξιολογείται περιοδικώς ο αριθμός αυτών που νόσησαν ή απεβίωσαν. Σε κάθε περίπτωση νόσησης από οποιαδήποτε αιτία, πλην της ίωσης, ή πρώιμου θανάτου, η μελέτη διακόπτεται, μελετάται το συμβάν και είτε τεκμηριώνεται η συσχέτιση με το εμβόλιο, οπότε η μελέτη μπορεί να διακοπεί οριστικά, ή δίνεται άδεια για να συνεχίσει.

Στο τέλος της μελέτης ανοίγουν οι φάκελοι και συγκρίνονται τα μεγέθη. Αν πλεονεκτεί, όσον αφορά τη νοσηρότητα και θνητότητα, η ομάδα που έλαβε το εμβόλιο, τότε το εμβόλιο λαμβάνει άδεια κυκλοφορίας.

Όπως όμως όλοι αντιλαμβανόμαστε, η εύρεση τόσο μεγάλου αριθμού ανθρώπων, πρόθυμων να λάβουν ένα, εν πολλοίς άγνωστο, φάρμακο, και να εκτεθούν στον νοσογόνο παράγοντα δεν είναι ιδιαίτερα εύκολη και απαιτεί βάθος χρόνου.

Επιπλέον, σε έναν τόσο μεγάλο αριθμό ανθρώπων, και για το χρονικό διάστημα της μελέτης, κάποιοι από αυτούς θα νοσήσουν και κάποιοι μπορεί να αποβιώσουν από οποιονδήποτε λόγο (ασχέτως ίσως εμβολίου ή COVID-19). Είναι λοιπόν λογικό η μελέτη να διακόπτεται αρκετά συχνά, με όλη την καθυστέρηση που αυτό συνεπάγεται. Όπως λοιπόν όλοι καταλαβαίνουμε, η διαδικασία είναι μακρά, επίπονη, εξαιρετικά ευαίσθητη και ανελαστική, για να μπορεί να επιταχυνθεί κατά βούληση.

Φυσικά, σε κάθε σοβαρό συμβάν μπορεί να χρειαστεί να σταματήσει η στρατολόγηση, ώστε να ερευνηθούν όλοι οι εθελοντές, στοχευμένα, για την παθολογική κατάσταση που προέκυψε ή, ακόμη, μπορεί να ζητηθούν επιπλέον πειράματα (σε κύτταρα ή πειραματόζωα) προκειμένου να διαλευκανθεί η πιθανή εμπλοκή του εμβολίου στην παθολογία που προέκυψε.

Προφανώς, η συσχέτιση του προϊόντος με το αρνητικό συμβάν επιφέρει και απόρριψη του προϊόντος, κάτι που είναι το σύνηθες. Η εξαίρεση είναι κάποιο προϊόν να λάβει άδεια κυκλοφορίας και αυτός είναι ένας σημαντικός λόγος της υψηλής τιμής των φαρμάκων που κυκλοφορούν. Πρακτικώς, αποσβένουν και τις προσπάθειες των προϊόντων που απέτυχαν.

Έτσι, λοιπόν, στην παρούσα έρευνα καταγράφηκε περιστατικό που έλαβε το πειραματικό εμβόλιο και ανέπτυξε εγκάρσια μυελίτιδα, μια φλεγμονή του νωτιαίου μυελού, άγνωστης αιτιολογίας και μάλλον αυτοάνοσης προέλευσης. Η πάθηση ομοιάζει με την πολλαπλή σκλήρυνση και αν σχετίζεται με το εμβόλιο, σημαίνει ότι οι πρωτεΐνες του εμβολίου έχουν τη δυνατότητα, εκτός από την ζητούμενη ανοσοδιέγερση (έναντι του SARS-CoV-2), να διεγείρουν και αντισώματα έναντι του νευρικού ιστού του ανθρώπου. Αν αυτό συμβαίνει (να βρεθούν αυτοαντισώματα στους εθελοντές), τότε φυσικά το προϊόν θα απορριφθεί. Αν δεν βρεθούν σε άλλον εθελοντή, τότε θεωρούμε ότι ο εθελοντής θα ανέπτυσσε την πάθηση ούτως ή άλλως και συνεχίζεται η μελέτη.

Το ιδανικό θα είναι, αφού περατωθεί αυτή η μελέτη σε υγιείς, να ακολουθήσει και μια μελέτη σε ανθρώπους με σοβαρά νοσήματα (υποκείμενα), υπό αυστηρή παρακολούθηση, προκειμένου να διαπιστώσουμε αν και αυτοί, που ιδιαιτέρως χρειάζονται τον εμβολιασμό, θα ανεχθούν σωστά το νέο, πλέον, εμβόλιο.

Τελειώνοντας, θα ήθελα να πω ότι αν η μελέτη περατωθεί επιτυχώς (αντιλαμβάνονται όλοι πλέον πόσος χρόνος απαιτείται), ο ΕΜΑ πρέπει να μελετήσει όλα τα στοιχεία του φακέλου, τουλάχιστον για ένα εξάμηνο, ώστε να αποφανθεί για την ασφαλή κυκλοφορία του προϊόντος.

Εικασίες για τον χρόνο παραγωγής του λοιπόν, προφανώς, δεν μπορούν να γίνουν. Το εμβόλιο θα κυκλοφορήσει όταν είναι έτοιμο. Και τότε θα είναι αποτελεσματικό και ασφαλές. Κάθε λοιπόν αναφορά για χρόνο, τόπο, τρόπο κ.λπ. καταλαβαίνετε ότι δεν είναι καθόλου σοβαρή.

* Ο Δημήτριος Κούβελας είναι πρ. Πρόεδρος Εθνικής Επιτροπής Αποζημίωσης και Αξιολόγησης Φαρμάκων Ανθρώπινης Χρήσης, πρ. Εθνικός Αντιπρόσωπος στην ΕuNetHTA, πρ. Εθνικός Αντιπρόσωπος στην Επιτροπή Φαρμάκων Ανθρώπινης Χρήσης (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA)

Έντυπη έκδοση ΤΟ ΠΑΡΟΝ